首个国产PD-1单抗正式获批!然后呢?

发布时间:2018-12-19

首个国产PD-1单抗正式获批!然后呢?

2018年12月17日,国家药品监督管理局(NMPA)发布信息,有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液(商品名:拓益)上市,用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。本品具有良好的治疗效果,临床试验结果显示,治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达17.3%,疾病控制率达57.5%,1年生存率达69.3%。


免疫检查点抑制剂以其长效、低毒、广谱的优势已开始从对晚期肿瘤患者的二线或三线治疗进军到一些肿瘤患者的一线治疗,成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。而PD-1/PD-L1抗体则是这几年肿瘤免疫检查点抑制剂上最大的突破。


在特瑞普利获批之前,全球已经有6种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市,包括国内患者较熟悉的K药(keytruda/PD-1/默沙东)、O药(Opdivo/PD-1/百时美施贵宝)和T药(Tecentriq/PD-L1/罗氏),以及国内患者可能不太熟悉的B药(Bavencio/PD-L1/辉瑞&默克)、I药(Imfinzi/PD-L1/阿斯利康)及L药(Libtayo/PD-1/再生元&赛诺菲),已经被美国/欧洲等国家批准用于共计十几种癌症的治疗,包括黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。


而特瑞普利的获批则打破了国内PD-1单抗由国外药企垄断的格局,同时国内患者的用药成本也有望进一步降低。


然而,虽然药物获批的趋势看好,但仍值得注意的是,免疫检查点抑制剂并非“神药”,可以从中获益的患者也并非所有,若不做好提前的检查,有些患者甚至使用会有适得其反的情况,所以如何筛选免疫治疗获益患者则是目前研究的重点方向。随着研究的发展,与免疫检查点抑制剂治疗敏感、耐药相关的biomarker越来越明确,为免疫检查点抑制剂的使用指明方向。

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目前被发现的不同biomarker及在肿瘤精准免疫治疗中的重要意义概览(IHC为免疫组化)


MSI/dMMR、PD-L1、TMB等biomarker都能够预测免疫检查点抑制剂的疗效,那么单独检测每一个biomarker就可以了吗?


研究表明MSI-H、TMB与PD-L1高表达重叠性差[1]。Checkmate026研究显示,高TMB同时PD-L1≥50%获益增加。因此多指标联合检测,能够更加有效的评估免疫治疗的疗效。


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免疫治疗biomarker大汇总



1. PD-L1


相关链接:【GeneThinkTank】免疫一体化特辑--PD-L1篇,点击详细了解PD-L1


PD-L1是一种表达于细胞表面的蛋白(主要是肿瘤细胞,及一些宿主细胞),可与T细胞上的PD-1结合,传导免疫抑制信号,从而抑制效应T细胞的活性来阻碍其对肿瘤细胞的杀伤,相当于免疫系统的刹车,而免疫检查点抑制剂能够松开刹车,激活T细胞杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。多项临床研究证实,无论是一线治疗(初治),还是二线治疗(经治),PD-L1高表达的患者,更有可能免疫治疗获益。


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NCCN指南推荐,部分癌种若要进行免疫检查点抑制剂的治疗,需进行PD-L1表达量的检测(Pembrolizumab为“K药”)


PD-L1的检测结果,对临床医师制定治疗方案,预估疗效非常重要。目前,FDA已批准四款PD-L1 检测试剂盒,其中Dako22C3为作为K药的伴随诊断检测,其他可作为免疫检查点抑制剂的补充诊断检测。


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2. MSI-H/d-MMR


相关链接:【GeneThinkTank】免疫一体化特辑-- MSI/dMMR篇,点击详细了解MSI-H/dMMR


MSI-H(microsatellite instability-high),即高度微卫星不稳定性; dMMR(mismatch repair deficient),即错配修复缺陷。同时,MSI-H是由dMMR导致的。MSI-H/dMMR突变在很多实体瘤中都存在,且临床指导意义非常类似。发生MSI-H/dMMR的实体肿瘤患者通常具有免疫原性和广泛的T细胞浸润性,从而对免疫检查点抑制剂的治疗有着较好的应答。


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各肿瘤亚型发生dMMR的比例:dMMR肿瘤在32个肿瘤亚型中检测到24个,多在早期(定义为< IV期)发现


2017年5月,FDA批准Keytruda成为首款“广谱抗癌药”,用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是FDA批准的首例不依据肿瘤来源,而是依据肿瘤基因学特征进行区分的抗肿瘤疗法。自此,精准医疗迈出了里程碑式的一步!


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此后,2017年6月8日,发布在《Science》的研究显示,在86例dMMR的肿瘤患者中,Keytruda在结直肠癌中客观缓解率和疾病控制率分别为52%和82%,在非结直肠癌中分别为54%和72%,表明不管是结直肠癌还是其他实体瘤,只要患者具有MSI-H的特征,使用Keytruda的疗效都非常好[2]。


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图A:每种颜色代表一个dMMR癌种。


图B:每根柱子代表一个dMMR患者在接受Keytruda治疗后20周肿块大小的变化情况。很大一部分患者肿块缩小,部分患者缩小的比例为100%,也就是完全消失。


除了K药,2017年8月,FDA又批准了PD-1免疫检查点抑制剂Opdivo用于既往接受氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后,病情发生进展且携带MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌(mCRC)成人及12岁及以上儿科患者的治疗。


3. TMB


相关链接:【GeneThinkTank】免疫一体化特辑--TMB篇,点击详细了解TMB


肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)是指一份肿瘤样本中,所评估的编码基因组每兆碱基中发生的体细胞编码检测的置换和插入或缺失突变的总数。免疫治疗是否有效,主要依赖于免疫细胞对癌细胞特异性抗原的识别,而理论上讲,基因突变越多癌细胞产生的新抗原越多,被免疫细胞识别的可能性就越高。因此,TMB越高,患者或许从免疫治疗中获益越多。


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约翰.霍普金斯大学的Elizabeth Marion Jaffee教授通过回顾性分析多个临床研究发现:TMB与肿瘤免疫治疗客观反应率之间存在显著的相关性(P<0.001),相关系数为0.74,表明约55%的不同类型癌症中,客观缓解率的差异可以通过TMB来解释,强调了TMB与多种癌症中PD-1治疗的效果之间存在相关性[3]。


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来自于CheckMate227的研究成果更能够真正体现TMB的实力。该研究采用FoundationOne CDx(FDA获批NGS大Panel之一)对TMB进行检测,结果表明:在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中,无论PD-L1表达水平如何,与铂类双联化疗相比,采用nivolumab(“O药”)加低剂量ipilimumab(商品名为Yervoy,CTLA-4抑制剂)的免疫检查点抑制剂治疗的患者明显延长了1年的无进展生存率(42.6%vs13.2% ),无进展生存期也显著延长(7.2月 vs 5.5月)[4]。


与此同时,另一项并列开展中的CheckMate568也表明,无论PD-L1表达水平如何,TMB≥10 mut/Mb的患者中位无进展生存期几乎是TMB<10 mut/Mb患者的3倍(7.1月 vs 2.6月)。



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无论PD-L1表达水平如何,TMB≥10 mut/Mb的患者中位无进展生存期高于TMB<10 mut/Mb


这两个研究奠定了TMB在预测免疫治疗效果中的地位,于是,在2019年第一版非小细胞肺癌(NSCLC) NCCN指南中,新增了推荐肿瘤突变负荷(TMB)用于识别适合接受 “Nivolumab + ipilimumab” 和 “Nivolumab” 的NSCLC患者,但尚无关于如何测量TMB的指南性共识。


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尽管WES(全外显子组检测)是检测TMB的经典方法,但考虑到检测所需的时间、成本等因素,通过NGS大panel检测TMB将成为目前临床更优的选择(点击详细了解NGS大panel临床价值)。泛生子实体瘤825基因检测通过科学设计捕获区域(覆盖区域>1Mb,并参考FDA获批的两个NGS大panel产品—F1CDX和MSK-IMPACT),采用国际主流算法,与WES及F1CDX进行TMB评估结果对比,一致性较高,R2>0.9。


4. 免疫治疗相关基因变异


相关链接:【GeneThinkTank】免疫一体化特辑-基因变异“作妖“攻略,点击详细了解免疫治疗相关基因变异


除以上biomarker之外,患者对免疫治疗的响应程度还与其他多种因素有关。例如基因突变。通过对免疫治疗患者基因突变情况的回顾性分析可知:不同基因的突变可能导致免疫治疗效果的诸多差异。基因检测在肿瘤治疗过程中的作用已经不止于指导靶向治疗,它还有更大的应用范围,比如辅助判断免疫治疗的疗效,并且,显而易见的是,更多更全面的基因检测会给治疗带来更全面的指导。


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NGS大panel助力免疫治疗探索之路


免疫治疗相关biomarker还有待进一步研究及完善,如各biomarker间相互作用与免疫治疗的关系、免疫微环境对免疫治疗的影响、肠道菌群对免疫治疗的影响等等,这些研究都不开NGS技术的支持,基于NGS技术的大Panel在免疫治疗指导及科研探索将发挥越来越大的作用。


泛生子实体瘤825基因检测产品基于高通量、高灵敏度的NGS平台和“杂交捕获”技术,一次性检测825个癌症相关基因,涵盖了更新版本的WHO、NCCN、ESMO等权威指南及专家共识推荐检测基因,并结合泛生子基因上万例中国肿瘤患者的基因突变区域和遗传突变位点信息开发设计,多平台的联合应用可提供多维度的免疫治疗相关生物标志物检测(TMB、MSI、PD-L1、免疫疗效相关基因变异),从而更精准的指导肿瘤患者的个体化诊疗,为实体瘤患者提供更多生存获益的可能,亦为科研人员提供更加全面的参考信息。


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相关链接:以精准获益为名 | 泛生子实体瘤825基因检测产品上市,点击详细了解泛生子实体瘤825基因检测产品


参考文献


[1] Vanderwalde A , Spetzler D , Xiao N , et al. Microsatellite instability status determined by next‐generation sequencing and compared with PD‐L1 and tumor mutational burden in 11,348 patients[J]. Cancer Medicine, 2018, 7


[2] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science. 2017 Jun 8. pii: eaan6733.


[3] Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee E M, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 377(25): 2500-2501.


[4] Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104.


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