林奇经典再现 遗传性儿童脑肿瘤家系研究重要发现

发布时间:2018-12-04

林奇经典再现  遗传性儿童脑肿瘤家系研究重要发现

近日,《Familial Cancer》发表了首例关于遗传性儿童脑肿瘤产前遗传咨询、基因检测及生殖干预的家系研究。该研究对有多例儿童脑肿瘤病史的巴基斯坦家族五代人进行了临床和遗传分析,发现致病原因为PMS2 基因(c.543delT, p. Y181X) 的纯合突变,并明确诊断为结构性错配修复缺陷(CMMRD);而携带有该位点杂合突变的个体则无癌症报道。基于此,杜克大学、泛生子及巴基斯坦该领域科学家指导该家族成员进行产前诊断,对其胚胎绒毛膜绒毛样品进行基因检测并做相应的生殖干预,避免了悲剧的再次上演。


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图1 巴基斯坦近亲家族系谱图


在五代家族成员中筛选PMS2 c.543delT突变,上标显示突变个体基因型,下标显示第几代。PMS2纯合突变的所有个体(V:1、V:6、V:8)均死于脑肿瘤(黑色填充),而具有杂合PMS2突变或野生型PMS2的个体是表型健康的;另外3个脑肿瘤患者(V:2、V:4、V:5)缺乏可用于基因检测的样本。


PMS2的前世今生


在成为本次遗传性脑肿瘤的关键致病基因之前,PMS2早已被认知为林奇综合征的一个经典相关基因。携带PMS2杂合突变的个体通常被认为是林奇综合征患者,并有易患多类肿瘤的风险。然而,本研究中PMS2第一次在家系中证实杂合形式无致病性,纯合形式显著致病。这表明,与其他错配修复(mismatch repair, MMR)基因相比,PMS2单等位基因突变的携带者外显率较低,暗示该类PMS2突变的杂合携带者可能不需要像林奇综合征患者那样进行风险管理。


值得注意的是,既往对于MMR基因的认知局限在肠癌、胃癌及子宫内膜癌等,但此次研究发现PMS2纯合突变导致了儿童脑肿瘤的发生,也就是说同一基因突变但肿瘤位置可能不同,因此可为今后的研究及临床诊断开辟新思路。


遗传性肿瘤的代名词——林奇综合征


1913年密歇根大学的病理学家Warthin首次描述并发表了一个有胃癌、大肠癌等癌症聚集、至少累及连续三代人的家系(G家族)。半个世纪后,林奇和他的同事们在重新访问了这些家系的基础上,更仔细地描述了这些家系的遗传学和临床特征,由此统称为林奇综合征。


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Dr. Aldred Warthin



首个完整林奇家系的发现者


林奇综合征最早在G家族中被发现,该家族的创始人共育有10个孩子,其中6人死于癌症。其本人也于1856年死于癌症,享年60岁。到第三代,他们有了70位后裔,而其中33位罹患不同类型的癌症,包括宫颈癌、胃癌、直肠癌等。

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1993年,约翰霍普金斯大学Bert Vogelstein教授首次发现林奇综合征与MSI微卫星不稳定性直接相关并完成了MMR基因的克隆。2000年,杜克大学教授、泛生子首席科学家阎海教授研究的二倍体转变为单倍体技术,使多基因导致的个体遗传易感性研究更为简便,并用其首次发现了Family G家族MSH2基因的致病突变位点。至此,该类遗传性肿瘤的主要致病基因已经明确,即MLH1,MSH2,MSH6,PMS2和EPCAM。困扰科学家近一个世纪的难题,终于被找到了突破口。


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图2 阎海教授于2000年发表的二倍体转变为单倍体技术


林奇综合征在临床上具有显著的家族聚集倾向,发病年龄小(结直肠癌平均诊断年龄约45岁),常表现为右侧结肠癌,且一生中容易发生多处原发肿瘤;此外,肠外恶性肿瘤如子宫内膜癌、胃癌和胰腺癌等发病率也很高;低分化腺癌和粘液腺癌常见,多呈膨胀性生长,但其预后好于散发性大肠癌。


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图3 林奇综合征相关癌症及患癌风险


林奇综合征的患者由于错配修复基因突变导致错配修复缺陷,更易积累体细胞突变从而引发癌症,因此这类患者更有可能从免疫治疗中获益。2015年5月,Bert Vogelstein教授及其团队发表于《新英格兰医学》杂志的研究确认了预测抗PD-1免疫治疗临床获益的生物标志物——MMR状态。该研究提示存在MMR缺陷的肿瘤患者可从抗PD-1治疗中明显获益,为临床预测患者抗PD-1治疗效果提供有利的理论依据。2017年,美国FDA批准了PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)治疗带有MMR缺陷的实体瘤患者,这是美国FDA首次不依照病种,而依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法,为林奇综合征患者带来新的治疗手段。


遗传性肿瘤综合征


绝大多数肿瘤是环境因素与基因(遗传因素)交互作用所致,但其中有5 ~ 10%的肿瘤是遗传性的。个人遗传因素在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用,决定了个人的肿瘤易感性。由于遗传性原因导致的染色体和基因异常(特别是常染色体),进而导致其患某些肿瘤的机会大大增加(比正常人的患癌风险要高出数十倍或数百倍),病理上称之为遗传性肿瘤综合征。


除了典型的林奇综合征,遗传性乳腺癌、卵巢癌也是发病率较高的恶性肿瘤。影星安吉丽娜·朱莉于2013年通过基因检测发现自己携带BRCA1 基因缺陷,并于2015年进行了乳腺切除手术以防乳腺癌变。乳腺切除虽是较为极端的方式,但也提示大众,癌症并不是不可预测,主动出击可以规避患癌风险。


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表1 常见的遗传性肿瘤综合征


综合特点:一个基因对应多种癌症,一种癌症对应多个基因。


对于遗传性肿瘤,这139个基因很关键


有癌症家族史的人群较普通人群的癌症易感性要高,并且这些遗传性癌症发病早且恶性程度高,目前临床缺乏有效的治疗手段,所以建议该类人群应学会科学防癌,通过早期检测、定期检测等方法来积极的应对疾病,其中最便捷有效的手段就是进行遗传性肿瘤的基因筛查。


幸运的是,目前已有大量针对遗传性肿瘤易感基因的研究,尤其是阎海教授研发的二倍体转变为单倍体技术,增加了个体遗传性肿瘤易感基因检测的可及性。现仅需通过提供唾液或血液样本,即可明确是否携带遗传性肿瘤相关的致病基因突变。


依托阎海教授的研发成果,最新版NCCN指南、HGMD、TCGA等数据库以及权威杂志的最新进展,泛生子甄选139个肿瘤遗传易感基因,提供包含结直肠癌所有肿瘤遗传综合征在内的16种常见高发癌症及70多种遗传综合征预测,可帮助医生为患者查找病因、制定治疗策略及判断预后,帮助患者家属预测遗传风险、制定健康管理方案,从而有效控制遗传易感基因对家系健康的危害,最终做到面对遗传性癌症的“先发制人”。


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表2 泛生子肿瘤遗传易感139基因检测内容



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