仅仅大而全? NGS大panel没你想的那么简单

发布时间:2018-12-03

2017年底,美国食品药品监督管理局(FDA)陆续批准了两款基于NGS的大panel产品:补充诊断试剂盒MSK-IMPACTTM(468基因,1.5M,SNV/Indel/MSI)和伴随诊断试剂盒FoundationOne CDx(324基因,1.2M,SNV/Indel/SV/MSI/TMB)用于泛癌症临床诊断。这两款大panel的获批,为肿瘤体外诊断领域的发展开辟了新方向。


人们不禁要问,panel变大了有什么好的呢?变大后的panel对临床和科研有怎样的应用价值呢?今天我们就来死磕大panel,看看到底是不明觉厉还是物超所值。


NGS大panel(通常包含几百个基因)普遍具备以下特点:覆盖的癌种类型广,涵盖的相关基因及其变异形式多,提供的临床诊治建议及其功效提示全。


01更加精准的“引路”免疫治疗


肿瘤免疫治疗发展至今,已然成为最有效的临床治疗方法之一。但免疫治疗并非人人适用,在未经筛选的患者中,免疫治疗的有效率仅约20%。NGS大panel作为TMB、MSI等biomarker筛选的利器,联合其他靶标(如PD-L1),可有效锁定受益人群,“引路”免疫治疗攻城拔寨。


TMB评估


针对重要免疫治疗标志物TMB,非小细胞肺癌NCCN指南将会在2019年第一版开始将其纳入,并提示TMB可用于识别适合接受“纳武利尤单抗+伊匹单抗”双药联合免疫治疗和“纳武利尤单抗”单药免疫治疗的肺癌患者。尽管WES(全外显子组检测)是检测TMB的经典方法,但考虑到检测所需的时间、成本等因素,通过NGS大panel检测TMB将成为目前临床更优的选择,2017年Foundation One发表的10万例各个癌种样本的TMB特征研究[1],其中显示多基因Panel( 315个基因,编码区1.1M)与WES对TMB检测的一致率高达95%,这也为NGS大panel拓展其在免疫治疗方面的价值提供了非常重要的参考依据。


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非小细胞肺癌NCCN指南2019年第一版中关于TMB的描述


MSI评估


MSI是免疫治疗中另一个重要的分子标志物。相比于PCR、IHC等方法,基于NGS大panel检测MSI在简化流程、降低成本方面具有明显的优势,且检测准确性可通过方法学的提升达到与金标准毛细管电泳相媲美的程度。在一项跨癌症研究中,针对于2801病例进行NGS和PCR片段分析MSI,相比较而言NGS检测的敏感性为95.8%,特异性为99.4%,阳性预测值为94.5%,阴性预测值为99.2%[2]。未来对于结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等存在MSI-H比例较高(超过10%)的肿瘤患者,一次性提供少量样本,通过NGS大panel检测,在兼容靶药匹配、分型预后评估的同时,亦能兼容对MSI的检测,从而指导免疫治疗药物的适用性,这将为因样本数量限制而无法满足多项检测需求的患者提供更多便利性。


仅仅大而全? NGS大panel没你想的那么简单


利用PCR和NGS对于26种不同的癌症类型、2801例样本(包含1193例结直肠癌和708例子宫内膜癌)进行MSI检测,Y轴为PCR结果,X轴为NGS结果(阈值为46)


免疫疗效基因变异分析


在探索分子标志物与免疫疗效相关性的研究中,越来越多的biomarker进入视野,如携带EGFR或ALK明确突变的患者免疫治疗ORR显著较低[3],而TP53突变的肺腺癌患者,Nivolumab治疗后PFS、OS更长等,这些biomarker可越发被清晰的分类到疗效负相关、疗效正相关、抗性相关、爆发式进展等不同类别中,NGS大panel可以实现对免疫疗效基因的变异检测,从而联合TMB、MSI等指标一起,为免疫疗效评估提供更全景式的考量。


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02更加全面的用药指导


2018年11月26日,FDA加速批准了TRK抑制剂Vitrakvi(Larotrectinib,拉罗替尼),用于治疗携带NTRK基因融合的晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者,是获批的第一个与肿瘤发生位置无关的广谱抗癌靶向药,标志着治疗癌症的疗法从基于人体起源组织向基于肿瘤遗传特征转变的重要一步。靶向药物异病同治的大门已经打开,随着未来越来越多的广谱靶向药物获批,患者进行大panel的基因检测能更全面的了解自身基因突变情况,从而抓住更多接受创新性治疗的机会。


除靶向治疗之外,针对于某些癌种或者一线治疗等,化疗仍然是多种癌症主要的治疗手段,但若不经过筛选,化疗药物的有效率只有30%,且伴随明显的毒副作用。多项研究表明单核苷酸多态性(SNP)对化疗药物的药效预测有重要的指导意义,且多个突变位点联合对化疗药物的疗效和毒副作用的预测效果显著优于单个位点。如:ERCC1、ERCC2、XRCC1和XRCC3中的6个SNP位点可用于鉴定培美曲塞/铂对非小细胞肺癌的一线治疗效果[4];另外,根据权威药物基因组数据库pharmGKB最新收录的1、2级证据等级的化疗用药相关信息可知,18个基因的22个SNP可指导多达25种化疗药物的治疗,其中16种药物和多个基因或者多个多态性位点都相关。


仅仅大而全? NGS大panel没你想的那么简单


出现2个或3个不利等位基因的患者中位总生存期(分别为30.1和30.5个月)显著高于出现4个不利等位基因的患者(11.8个月)


仅仅大而全? NGS大panel没你想的那么简单


pharmGKB最新收录的1、2级证据等级中和化疗药物相关的基因和SNP位点数分布


03更加广泛的受益人群


NGS大panel可实现一次性检测数百个基因,对于发现患者更多关键基因的罕见突变十分有利。有研究表明,针对晚期结直肠癌患者,进行KRAS热点突变检测,患者阳性检出率只有40%;进行小panel(<50个基因)检测,患者阳性检出率可以增加至65%;而进行大panel(415基因)检测,可在99%的患者中检测到驱动基因突变[5]。


罕见突变的发现可以使患者有机会使用更多获批药物,使得患者参与到更多的临床试验中[6],为治愈疾病提供了更多的可能性。现阶段FDA已批准的药物相关位点能覆盖的人群非常有限,罕见突变位点可以匹配到更多的临床试验中,更大范围的扩大受益人群。一个典型的例子就是最新获批的靶向药Larotrectinib,其靶点NTRK融合也是罕见基因变异,在常见肿瘤中发生率也通常低于1%。


仅仅大而全? NGS大panel没你想的那么简单


FDA获批的位点能覆盖的人群非常有限,罕见突变位点可以匹配到更多的临床试验中,更大范围的扩大受益人群


04更加先进的科研利器


肿瘤发生发展的机制十分复杂,虽然目前已有大量的肿瘤相关基因被发现,但仍存在众多基因作用机制的未知领域,还需更多的科学研究去挖掘探知。大范围的基因检测可全面、直观的刻画肿瘤基因组变异特征,加速推进前沿科学研究及其成果的临床转化。


小结


制定个性化精准治疗方案,降低患者经济负担,加速疾病治愈进度,这已然是各国医疗达成的重要共识,而精准医疗最终目标的达成必然依托于诊断技术的不断发展。目前,基因检测技术已应用于癌症全周期管理的各个环节,而上下游技术和产品的不断突破等众多因素催生出NGS大panel,其先天优势也进一步拓宽了个体化医疗的道路,同时也预示着覆盖更多基因位点的NGS大panel将是未来癌症精准医疗的重要发展方向。


参考文献


[1] Chamlers, et al.  Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Medicine (2017) 9:34.


[2]Vanderwalde, Ari, et al. Microsatellite instability status determined by next‐generation sequencing and compared with PD‐L1 and tumor mutational burden in 11,348 patients.Cancer medicine 7.3 (2018): 746-756.


[3]Justion F. Galnor et al.EGFR mutations and ALK rearrangements are associated with low response rates to PD-1 pathway blockade in non-small cell lung cancer (NSCLC): a retrospective analysis.Clin Cancer Res  22 (18): 4585-4593.


4] Liao, Wei-Yu, et al.Combined effect of ERCC1 and ERCC2 polymorphisms on overall survival in non-squamous non-small-cell lung cancer patients treated with first-line pemetrexed/platinum. Lung Cancer 118 (2018): 90-96.


[5] Lyle, Stephen, et al. Comparison of a large NGS panel to hot-spot testing and small panels for the ability to accurately stratify advanced colorectal cancer patients to appropriate treatment pathways.(2016): 510-510.


[6] Bailey, Matthew H., et al. Comprehensive characterization of cancer driver genes and mutations. Cell 173.2 (2018): 371-385.


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