探索不止!泛生子如何破解癌症基因组学的奥秘?

发布时间:2019-04-08

电磁学开启了第二次工业革命,推动世界进入电气化时代

莱布尼兹提出的二进制定义了计算机的基本语言

香农的信息论,奠定了信息与通信产业的理论基础

生物与计算机的融合突破,让智能社会悄然而至


寻根朔源,只有坚持基础研究才能有今天我们的强大


作为癌症精准诊疗先行者,五年多来,泛生子扎根癌症基因组学基础研究领域,在《Nature Genetics》《Cancer Cell》《Nature Communications》《PNAS》等国际权威学术期刊发表论文20余篇,研究内容覆盖遗传易感性、早期筛查、分子病理诊断、用药指导、预后监测等癌症的全周期,研究领域涉及肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌、乳腺癌、脑肿瘤以及泌尿系统癌症等众多高发癌种,并逐步攻破液体活检等创新技术领域的瓶颈和难关,实现了一个又一个里程碑式的创举。

 

今天,我们将回顾其中的重要成果,带领大家从癌症全周期的角度出发,回望泛生子科研探索之路!


遗传性肿瘤 · 解除一个家族的魔咒


有癌症家族史的人群较普通人群具有更高的癌症易感性。这些遗传性癌症发病早且恶性程度高,目前临床对此缺乏有效的治疗手段。因此,建议该类人群应学会科学防癌,通过早期检测、定期检测等方法来积极的应对疾病,其中便捷有效的手段就是进行遗传性肿瘤的基因筛查。


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原文链接:https://link.springer.com/article/10.1007/s10689-018-0112-4


2018年11月,杜克大学、泛生子基因及巴基斯坦科学家共同研究成果,发表于《Familial Cancer》。此次研究对有多例儿童脑肿瘤病史的巴基斯坦家族五代人进行了临床和遗传分析,发现致病原因为PMS2基因的纯合突变。值得注意的是,既往对于MMR基因的认知局限在肠癌、胃癌及子宫内膜癌等,但此次研究发现PMS2纯合突变导致了儿童脑肿瘤的发生,也就是说同一基因突变但肿瘤位置可能不同,可为今后的研究及临床诊断开辟新思路。基于此,杜克大学、泛生子及巴基斯坦该领域科学家指导该家族成员进行产前诊断,对其胚胎绒毛膜绒毛样品进行基因检测并做相应的生殖干预,避免了悲剧的再次上演。


癌症早筛 ·推进防癌战线再向前


每年的两会,都说到癌症防治前移。国外已在某些癌种的发病率和死亡率控制方面取得了瞩目的成果,比如美国的结直肠癌和日本的胃癌。这些都有赖于癌症的早期筛查和诊断。然而,对于癌症早筛的研究,前瞻性队列至关重要。 


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原文链接:https://www.pnas.org/content/early/2019/03/05/1819799116


2019年3月,国际首个基于无创活检在高危人群中实现肝癌早筛的前瞻性研究成果发表于美国科学院院刊《PNAS》。该项研究由泛生子与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院合作完成,运用了自主研发的细胞游离DNA (cfDNA) 突变基因联合蛋白标志物的液体活检方法 (HCCscreen),同时开发了Mutation Capsule技术,突破了有限量cfDNA对癌症早筛的限制瓶颈(简单理解,就是在2ml血中捕捉到极微量DNA,通过测序仪测序结合算法分析,实现癌症早期筛查而开发的一项技术)。在此研究队列中,该研究方法实现了100%的灵敏度、94%的特异性和17%的阳性预测值,其相关临床验证与优化正在进行,有望应用于肝癌早期筛查。

 

由此,泛生子有望打开标准化肝癌早筛之路。更重要的是,在此平台上延伸拓展,优化后这一技术还可用于其他癌种的早筛。


分子诊断·癌症精准医疗的原点


1、泛癌种领域


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原文链接:https://www.pnas.org/content/pnas/110/15/6021


2013年,阎海教授团队发现TERT启动子突变是膀胱癌、脑胶质瘤、肝癌、口腔癌等多种常见肿瘤的关键驱动因素,并发表于权威期刊《PNAS》。


然而,中国人群体内特征也如此吗?2015年5月,关于TERT启动子突变在中国的大范围研究成果正式发表于国际一流学术期刊《European Journal of Cancer》。

 

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原文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4467782/


研究表明,在中国患者中,TERT启动子突变普遍发生在多种肿瘤类型中(C228T和C250T是最常见突变类型),与端粒维持和肿瘤发生有重要相关性,可作为潜在治疗靶标,对未来与TERT启动子突变相关癌症的治疗具有重要意义。


2、食管鳞癌领域

作为世界上食管癌高发地区之一,我国每年平均死亡约15万人。泛生子的重要目标就是破解各个癌种基因突变的真相,面对食管癌,我们自然不能放过。


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原文链接:https://www.nature.com/articles/ng.3076


2014年8月,《Nature Genetics》发表了中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士领衔、泛生子参与的“中国食管鳞癌基因组学研究”的创新成果。泛生子协助完成中国人食管鳞癌遗传图谱绘制。

 

成果显示,Hippo信号通路的异常改变是食管鳞癌的重要特征(当细胞里要发生某种反应时,信号从细胞外到细胞内传递了一种信息,细胞要根据这种信息来做出反应的现象。看来,这里Hippo信号通路不走寻常路了),其中AJUBA基因的高频突变为首次报道。顺瓜摸藤,该项研究还发现NOTCH1、RB1、CCND1、MIR548K等基因的突变也与患者的发病或预后显著相关,具有潜在的诊断、分型和治疗应用价值。


3、脑肿瘤领域


在脑肿瘤领域,泛生子持续深耕,探索出诸多锦囊妙计,成为脑肿瘤临床诊断的指路明灯。通过三个阶段,完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制。


1)《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南:2008年至2009年,泛生子创始人之一阎海教授与霍普金斯大学Bert Vogelstein教授合作发现IDH突变。2016年,世界卫生组织新版的《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南,引入IDH1/2基因作为分子分型标准。这是人类历史上第一次将分子分型引入脑肿瘤诊断的金标准,改变了传统病理分型的单一结构,开创了脑胶质瘤乃至肿瘤领域分子分型的先河。


2)《cIMPACT-NOW》:2013年,阎海教授团队又发现TERT启动子突变可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据,同时是多种常见肿瘤的关键驱动因素。2018年9月,作为对2016年《WHO中枢神经系统肿瘤分类》指南分子分型的重要补充,《cIMPACT-NOW》进行更新表示,TERT启动子突变被列为IDH野生型弥漫星形胶质细胞瘤预后较差的特异性标志物。从此,世界上80%的胶质瘤患者可通过IDH基因突变和TERT启动子突变进行分子分型,实现了通过简便易行的检测技术进行精确分型,达到了指导后续治疗和预后的目标,为科学研究开辟了新的道路。


3)《Nature Communications》:研究首次发现了TERT结构变异导致的端粒酶阳性亚型和ATRX或SMARCAL1突变导致的ALT阳性亚型(IDHWT-ALT),从而完成了TERTpWT-IDHWT(TERT启动子野生型-IDH野生型)胶质母细胞瘤基因图谱的绘制。基于这一发现,胶质母细胞瘤的分子分型判断标准进行了更新。


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原文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5970234/


技术创新·突破外科手术“禁区”


脑干胶质瘤——一种从诊断到治疗都极具挑战的癌种,曾被视为外科手术的禁区。在临床上,传统的组织活检方法遇上脑干胶质瘤,常常也束手无策,且操作中充满风险。是否能有一种更安全、易操作的方法呢?


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泛生子首席科学家阎海教授携手首都医科大学附属北京天坛医院张力伟教授的一项研究,发表于《Acta Neuropathologica》,提出脑脊液循环肿瘤DNA(CSF-ctDNA)检测法相对组织活检,在脑干胶质瘤的检测上更便捷、可靠、安全。该成果填补了国际脑干胶质瘤液体活检领域空白,成为近年来脑干胶质瘤诊疗最重要的突破之一。


以上是部分高分论文成果介绍,因篇幅所限,我们不能对过多的科研成果进行解读。文末附有泛生子发布论文列表,可自行查阅下载。


一篇篇突破式科研创举离不开的优秀的科研团队和科研资源,泛生子聚集全球顶尖、多学科交叉的专家顾问和科学家团队,学术背景覆盖癌症基因组学、生物信息学、药理学、病理学等多领域,利用全面、先进的技术平台不断突破以往研究方法的限制瓶颈,从技术创新维度打破边界;并整合全球一流的科研和临床资源,与杜克大学、约霍普金斯大学以及全球数百家临床医疗机构深入合作,主持或参与百余个科研项目。

 

人类探索世界的步伐始终向前,泛生子在癌症基因组学领域的探索永不停息!


泛生子论文列表


[1] Qu et al. Detection of early-stage hepatocellular carcinoma in asymptomatic HBsAg-seropositive individuals by liquid biopsy. PNAS 2019,116(6308-6312).

[2] S. M. Baig et al. Hereditary brain tumor with a homozygous germline mutation in PMS2 : pedigree analysis and prenatal screening in a family with constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD) syndrome[J]. Familial Cancer 2018:1-5.

[3] Pan C , Diplas B H , Chen X , et al. Molecular profiling of tumors of the brainstem by sequencing of CSF-derived circulating tumor DNA[J]. Acta Neuropathologica  2018, 137(520–537).

[4] Diplas et al. Sensitive and rapid detection of TERT promoter and IDH mutations in diffuse gliomas. Neuro-Oncology 2018:1–11.

[5] Waitkus M S , Diplas B H , Yan H . Biological Role and Therapeutic Potential of, IDH, Mutations in Cancer[J]. Cancer Cell 2018:S153561081830182X.

[6] Jianhua Chen et al. Identification of recurrent USP48 and BRAF mutations in Cushing’s disease. Nature Communications 2018(9):3171.

[7] Jia et al. A Chinese family affected by lynch syndrome caused by MLH1 mutation. BMC Medical Genetics 2018(19) :106.

[8] Bill H. Diplas et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma. Nature Communications 2018(9):2087.

[9] Zhang et al. Germline Mutations in CDH23, Encoding Cadherin-Related 23, Are Associated with Both Familial and Sporadic Pituitary Adenomas. The American Journal of Human Genetics 2017(100):817–823.

[10] Pei et al. Hypermethylation of the CHRDL1 promoter induces proliferation and metastasis by activating Akt and Erk in gastric cancer. Oncotarget 2017(8):23155-23166.

[11] Zhi-Jian Song et al. The genome-wide mutational landscape of pituitary adenomas. Cell Research 2016(26):1255-1259.

[12] Z Lu et al. Clonality analysis of multifocal papillary thyroid carcinoma by using genetic profiles. Journal of Pathology 2016(239): 72–83.

[13] Huang et al. Prevalence of deleterious ATM germline mutations in gastric cancer patients. Oncotarget 2015(6):38.

[14] Zhang et al. TERT promoter mutations contribute to IDH mutations in predicting differential responses to adjuvant therapies in WHO grade II and III diffuse gliomas. Oncotarget 2015,6(28): 24871–24883.

[15] Huang et al. Recurrent TERT promoter mutations identified in a large-scale study of multiple tumor types are associated with increased TERT expression and telomerase activation. European Journal of Cancer 2015,51(8): 969–976.

[16] Zeng-Yi Ma et al. Recurrent gain-of-function USP8 mutations in Cushing’s disease. Cell Research 2015(25):306-317.

[17] Zachary J. Reitman et al. Genetic dissection of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutants and D-2-hydroxyglutarate in Drosophila. Blood 2015,125(2):336-345.

[18] Haizhong Feng et al. EGFR phosphorylation of DCBLD2 recruits TRAF6 and stimulates AKT-promoted tumorigenesis. The Journal of Clinical Investigation 2014,124(9):3741–3756.

Yi-Bo Gao et al. Genetic landscape of esophageal squamous cell carcinoma. Nature Genetics 2014,46(10).

[20] Zhang et al. Exome sequencing identifies somatic gain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas. Nature Genetics 2014,46(7): 726–730.

[21] Chetan Bettegowda et al. Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies. Science Translational Medicine 2014,6(224).

[22] Patrick J. Killela et al. Mutations in IDH1, IDH2, and in the TERT promoter define clinically distinct subgroups of adult malignant gliomas. Oncotarget 2014, 5(6).

[23] Patrick J. Killela et al. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. PNAS 2013,110(15):6021–6026.


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